Skip to content

Poprawa kliniczna z hamowaniem JAK2 w Chuvash Polycythemia

3 miesiące ago

769 words

Czeczucka czerwienica jest rzadką wrodzoną czerwienicą spowodowaną przez homozygotyczną mutację zarodkową R200W (c.598C ? T) w genie von Hippel-Lindau (VHL) .1,2 Pacjenci z czerwienicą Chuvash obecną z erytrocytozą i takimi objawami, jak ból głowy, zawroty głowy, duszność i obfitość.1,3 Choroba wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwotoku, zakrzepicy i przedwczesnej śmierci.1,3,4 Okresowe puszczenie krwi było stosowane w leczeniu czerwienicy Chuvasha bez jasno ustalonej skuteczności. Wykazano, że białko VHL jest ukierunkowane na fosforylowaną kinazę Janus 2 (pJAK2) dla degradacji, w której pośredniczy ubikwityna.5 Traktowanie myszy wciągających VhlR200W / R200W inhibitorem JAK2 (TG101209) doprowadziło do normalizacji hematokrytu i zmniejszenia splenomegalii. 5 Te odkrycia dostarczają silnego uzasadnienia dla hamowania JAK2 jako podejścia terapeutycznego dla czerwienika Czuwaski.
Ryc. 1. Charakterystyka pacjenta w punkcie wyjściowym i odpowiedź kliniczna na ruksolitynib u trzech pacjentów z Chuvash Polycythemia.Panel A przedstawia wartości laboratoryjne, wymóg flejotomii i objawy dla wszystkich trzech pacjentów przed leczeniem i podczas leczenia ruksolitynibem. ND oznacza nieokreślony. Panel B pokazuje wpływ ruksolitynibu na oscylacje liczby płytek krwi u pacjenta CP-01 i wpływ ruksolitynibu na poziomy hematokrytu i wymagania dotyczące upuszczania krwi u pacjentów CP-02 i CP-03.
Zgłaszamy teraz trzech pacjentów z chorobą, którzy byli leczeni inhibitorem JAK1 i JAK2 ruksolitynibu i którzy wykazywali poprawę objawową i hematologiczną (Figura 1A). Ruksolitynib został dostarczony przez Incyte, który uzyskał dostęp do danych i pozwolono mu na przegląd rękopisu przed jego przesłaniem do publikacji; nie wprowadzono żadnych konkretnych modyfikacji przez Incyte. Próbki badawcze uzyskano za pośrednictwem zatwierdzonego przez instytucję kontrolną protokołu, zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej. Każdy pacjent został potwierdzony jako homozygota pod względem mutacji VHL R200W poprzez bezpośrednie sekwencjonowanie (dane nie pokazane).
Pacjent CP-01 otrzymał diagnozę czerwienicy Czuwicza w wieku 3 lat i przeszedł liczne powikłania zakrzepowe, w tym zakrzepicę żył krezkowych i zawał mięśnia sercowego w wieku 27 lat. Miał przewlekłe bóle głowy i silny ból pleców i wykazywał oscylacje w liczbie płytek, które zaostrzyły się po splenektomii. Leczenie ruksolitynibem rozpoczęto w dawce 5 mg dwa razy na dobę, a dawkę stopniowo zwiększano do 20 mg dwa razy na dobę. Po 69 tygodniach leczenia zgłosił klinicznie znaczącą poprawę w bólu pleców i zmniejszenie częstotliwości upuszczania krwi z tygodnia do mniej niż raz w miesiącu. Oscylacje liczby płytek krwi również uległy radykalnej poprawie, co wiązało się z wyraźną poprawą w bólach głowy (ryc. 1B).
Pacjent CP-02 miał erytrocytozę w wieku 18 miesięcy. Miał wiele zdarzeń zakrzepowych, w tym zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną i zakrzepicę żyły wrotnej. Miał silny ból brzucha, który był przypisany jego wcześniejszej zakrzepicy w jamie brzusznej. Leczenie ruksolitynib rozpoczęto w dawce 10 mg dwa razy na dobę, którą dostosowano do 20 mg dwa razy na dobę. Ten pacjent miał istotny klinicznie spadek wymogu puszczenia krwi przez 78 tygodni leczenia (Figura 1B) i odnotował wyraźną poprawę w bólu brzucha.
Pacjentka CP-03 po raz pierwszy miała erytrocytozę w wieku 5 lat. Jej objawy obejmowały zmęczenie, obfitość i świąd wodniczkowy, ale nie miała ona powikłań zakrzepowych. Po rozpoczęciu stosowania ruksolitynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę, pacjentka odczuwała poprawę w zakresie objawów i klinicznie znamienne zmniejszenie zapotrzebowania na upuszczenie krwi przez 21 tygodni leczenia (ryc. 1B).
U każdego pacjenta wystąpiła hematologiczna i objawowa poprawa, bez większych problemów związanych z bezpieczeństwem lub poważnymi działaniami niepożądanymi. Badania korelacyjne wykazały, że odpowiedzi kliniczne były związane ze zmniejszeniem tworzenia kolonii erytrocytów i poziomu cytokin zapalnych (dane nie przedstawione). Na podstawie tych wyników uważamy, że inhibitory JAK zasługują na dalsze testy w leczeniu pacjentów z czerwienicą japońską.
Amy W. Zhou, MD
Eric M. Knoche, MD
Elizabeth K. Engle, Ph.D.
Washington University School of Medicine, St. Louis, MO
Makiko Ban-Hoefen, MD
University of Rochester Medical Center, Rochester, NY
Charu Kaiwar, MB, BS
Stephen T. Oh, MD, Ph.D.
Washington University School of Medicine, St. Louis, MO

Wsparcie finansowe dla badań i dostępu do ruksolitynibu zapewnił Incyte. Praca ta była również wspierana przez National Institutes of Health granty K08HL106576 (do dr Oh) i T32HL007088 (do dr Engle).
Formularze ujawnień dostarczone przez autorów są dostępne wraz z pełnym tekstem tego listu na stronie.
Drs. Zhou, Knoche i Engle w równym stopniu przyczynili się do tego listu.
5 Referencje1. Poliakova LA. Rodzinna eryt
[podobne: Gliwice stomatolog, endometrioza leczenie, stomatolog zielona góra ]
[więcej w: pekom żary, enea gryfice, urokinaza ]

0 thoughts on “Poprawa kliniczna z hamowaniem JAK2 w Chuvash Polycythemia”